PULMÃO

Bárbara Lafayette e Ana Clara Sousa - 11/09/2022

A atualização dos dados com mais 2 anos de follow up demonstram uma manutenção do benefício em SLD com uso de osimertinibe adjuvante, em relação ao placebo, consistente com a análise inicial e reforçando o uso da medicação neste cenário. 
 

QUANDO: Domingo, 11/09/22, 08:30-08:40 - Brest Auditorium
Proffered Paper session: Non-metastatic NSCLC and other thoracic malignancies

NOMES: ADAURA

Título: Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated results from ADAURA

CENÁRIO: CPNPC EGFRm - Doença localizada
 

CONTEXTO ATUAL: Osimertinibe é um inibidor de tirosina quinase de terceira geração, que age inibindo os receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR) que possuem mutações de sensibilidade e a mutação de resistência T790M.
O uso do osimertinibe é considerado o tratamento padrão para pacientes com CPNPC metastático EGFR mutados, incluindo aqueles com metástases em sistema nervoso central (SNC).

Assim, no ADAURA avalia-se o impacto do uso do osimertinibe no tratamento adjuvante de pacientes com CPNPC EGFRm com doença localizada (EC IB - IIIA) completamente ressecados. Com base nos resultados preliminares já apresentados, o uso do osimertinibe já foi aprovado pelas agências regulatórias americana e brasileira para uso neste cenário. A avaliação atual, com um follow up mais prolongado, é importante para observarmos a consistência dos dados.

MÉTODOS: Fase 3, multicêntrico, randomizado (1:1)
 

POPULAÇÃO: CPNPC EGFRm, EC IB-IIIA completamente ressecados
 

BRAÇOS (n): Controle: Placebo +/- quimioterapia adjuvante (n: 343)
Experimental: Osimertinibe adjuvante por 03 anos (n: 339)
 

EP PRIMÁRIO: Sobrevida livre de doença (SLD) nos estadios II-IIIA, avaliado pelo investigador
 

EP SECUNDÁRIO: SLD nos estadios IB-IIIA, sobrevida global (SG) e segurança
 

RESULTADOS: Na atualização dos dados após mais dois anos de follow up, avaliando-se a população com EC II-IIIA, demonstrou-se uma redução do risco de recidiva ou morte de 77% (HR: 0,23 IC 95% 0,18-0,30; 51% maturidade dos dados), com uma sobrevida livre de doença em 3 anos de 84% nos pacientes que fizeram uso de osimertinibe x 34% dos pacientes no braço placebo. Na população geral, ou seja, EC IB-IIIA, demonstrou-se uma redução do risco de recidiva ou morte pela doença de 73% (HR 0,27 IC 95% 0,21-0,34), bem como uma SLD em 3 anos de 85% para os pacientes que fizeram uso do osimertinibe x 44% no grupo placebo.
Em relação à sobrevida livre de doença em SNC, demonstrou-se uma redução do risco de 76% nos pacientes com EC II-IIIA.

COMENTÁRIOS: A atualização dos dados com mais dois anos de follow up demonstram uma manutenção do benefício em SLD para os pacientes que fizeram uso do osimertinibe, em relação ao placebo, consistente com a análise inicial.
Os autores consideram que estes dados reforçam o uso do osimertinibe adjuvante como uma terapia padrão para os pacientes com CPNPC EGFRm EC IB-IIIA após ressecção completa (em adição à quimioterapia adjuvante, quando indicada).

Drª Bárbara Lafayette e Drª Ana Clara Sousa - 15/09/2022

“O CodeBreak 200 consolida o uso do sotorasibe como terapia padrão no cenário de CPNPC metastático com mutação em KRAS G12c, após progressão de doença a quimioterapia com platina e imunoterapia.”
 

A presença de mutações ativadoras em KRAS é observada em 25-30% dos CPNPC não escamosos, representando a mais prevalente mutação driver nesta população. Dentre as mutações ativadoras de KRAS, a KRAS p.G12c é a mais frequente, sendo observada em aproximadamente 13% dos adenocarcinomas de pulmão. 
 

No estudo CodeBreak 100, foi avaliada a atividade clínica e segurança do sotorasibe, um inibidor oral irreversível do KRAS G12c, em pacientes com esta mutação no cenário metastático previamente tratado, sendo demonstrada uma TRO de aprox 40% e um perfil de segurança aceitável. 
 

Seria o sotorasibe superior ao docetaxel para esse perfil de pacientes?

O CodeBreak 200, apresentado na sessão presidencial da ESMO 22, foi um estudo de fase III, randomizado (1:1), aberto, multicêntrico, que avaliou o uso de sotorasibe 960mg/d x docetaxel 75mg/m² a cada 3 semanas, no cenário de pacientes com CPNPC metastático KRAS G12c mutado, pós progressão de doença a uma ou mais linhas incluindo quimioterapia à base de platina e imunoterapia (concomitante ou sequencial). 
 

O estudo foi positivo para seu endpoint primário, com um ganho em SLP em favor do uso do sotorasibe, com SLPm de 5,6m x 4,5m - HR 0,66 (0,51-0,86 – p: 0,002), sendo a SLP em 12 meses de 24,8% x 10,1%. Também foi observada uma maior TRO: 28,1% x 13,2%, maior controle de doença: 82,5% x 60,3%, além de maior duração de resposta: 8,6m x 6,8m.
 

No entanto, o estudo foi negativo para SG, porém vale ressaltar que houve um cross over de 34% para o sotorasibe, após PD ao docetaxel.

Em relação ao perfil de segurança, foi observada uma menor taxa de eventos adversos G≥3 e maior tempo de uso da medicação no braço experimental. 

Assim, o CodeBreak 200 consolida o uso do sotorasibe como terapia padrão no cenário de CPNPC metastático com mutação em KRAS G12c, após progressão de doença a quimioterapia com platina e imunoterapia. 

Endpoint Primário: Sobrevida Livre de Progressão (SLP)
 

Referências:

1. Skoulidis, F. et al, Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation, N Engl J Med 2021;

2. Johnson, M. et al, Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation: CodeBreaK 200 phase III study – LBA 10, ESMO 22

Time Editorial GONNE: Bárbara Lafayette e Ana Clara Sousa

Drª Bárbara Lafayette e Drª Ana Clara Sousa - 16/09/2022

“O uso do atezolizumabe monodroga se torna uma excelente opção para tratamento dos pacientes com CPNPC metastático, em 1ª linha, não elegíveis a platina”
 

O tratamento padrão para os pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) metastático em primeira linha inclui imunoterapia associada ou não a quimioterapia, a depender da expressão do PDL1. No entanto, ≥ 40% dos pacientes neste cenário possuem ECOG ≥2 e/ou comorbidades que limitam o uso de quimioterapia à base de platina e os quais não foram representados nos principais estudos pivotais.
 

Com o racional de avaliar o uso da imunoterapia de forma isolada para tratamento dos pacientes com CPNPC metastático não elegíveis à platina, foi desenhado o IPSOS. Estudo de fase 3, global, randomizado e aberto, que incluiu mais de 450 pacientes com performance comprometida (ECOG ≥2) ou com ≥70 anos, ECOG 1 e comorbidades que limitassem o uso de platina. Os pacientes eram randomizados (2:1) pra atezomizumab 1200 mg a cada 3 semanas ou quimioterapia (vinorelbine ou gencitabina) a cada 3 ou 4 semanas.
 

O estudo foi positivo para seu desfecho primário de sobrevida global, com uma redução do risco de morte de 22% e demonstrando uma SG mediana de 10,3m x 9,2m em favor da imunoterapia.  Chama atenção que, aos 24 meses havia o dobro de pacientes vivos no braço do atezolizumabe (24,3% x 12,4%).  Vale ressaltar que o benefício ocorreu independente da expressão de PDL1.
 

O estudo foi negativo para o endpoint secundário de sobrevida livre de progressão, porém foi positivo para os demais desfechos, demonstrando um benefício em TRO (16,9% x 7,9%) e duração de resposta (14m x 7,8m), e apresentando também uma menor ocorrência de eventos adversos ≥3.
 

Assim, o uso do atezolizumabe monodroga torna-se uma excelente opção para tratamento dos pacientes com CPNPC metastático em 1ª linha não elegíveis a platina, uma vez que demonstrou ganho de SG em relação à quimioterapia, consistente entre todos os subgrupos (incluindo diferentes percentuais de PD1), além de apresentar um melhor perfil de segurança.

Sobrevida Global (SG)
 

Referências:

1. Lee, S.  et al, IPSOS: Results from a phase III study of first-line (1L) atezolizumab (atezo) vs single-agent chemotherapy (chemo) in patients (pts) with NSCLC not eligible for a platinum-containing regimen; ESMO 22.

Time Editorial GONNE: Bárbara Lafayette e Ana Clara Sousa

Dra. Bárbara Lafayette e Dra. Ana Clara Sousa - 19/09/2022

“Os dados de follow up de 5 anos, além de demonstrarem uma manutenção consistente do benefício da associação de QT e pembro, apontam também que os pacientes que completaram os 35 ciclos de imunoterapia apresentaram taxas de resposta objetiva mais profundas, e também uma maior sobrevida global.”


A associação de pembrolizumabe a quimioterapia à base de platina levou a ganhos em sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP), quando comparados à quimioterapia isolada, em pacientes com CPNPC, em 1ª linha, de histologia não escamosa e escamosa, conforme publicações prévias dos estudos KEYNOTE- 189 e KEYNOTE-407, respectivamente. Em sessão oral da ESMO 22, foram apresentados os dados com follow up mais prolongado (de 5 anos).


A atualização dos dados demonstrou que, apesar da ocorrência de aproximadamente 50% de crossover entre os braços, ambos estudos demonstraram de forma consistente com as apresentações iniciais um aumento significativo em SG com uso da imunoterapia associada à quimioterapia. No KN 189, a SG mediana foi de 22 meses para a combinação x 10,6 meses no braço de quimioterapia isolada, com uma redução do risco de morte de 40% e uma SG em 5 anos de 19,4% x 11,3%. De forma semelhante, no KN 407 a SG mediana foi de 17,2 meses para a combinação x 11,6 meses para o braço controle, com uma redução do risco de morte de 29% e uma SG em 5 anos de 18,4% x 9,7%.


Dentre os pacientes que completaram os 35 ciclos de pembrolizumabe, no KN 189 estes apresentaram uma taxa de resposta objetiva (TRO) de 86%, e uma SG em 3 anos de 71,9%. Já no KN 407, a TRO destes pacientes chegou a 90,9% e uma SG em 3 anos de 69,5%.


Assim, as apresentações dos dados de follow up de 5 anos demonstram uma manutenção do benefício em sobrevida global do uso da combinação de imunoterapia com quimioterapia para tratamentos dos pacientes com CPNPC com doença metastática em 1ª linha. Além disso, fica claro também que os pacientes que completam os 35 ciclos de pembrolizumabe possuem melhores desfechos.


 Sobrevida Global – KN 189 (com follow up de 5 anos)



Sobrevida Global – KN 407 (com follow up de 5 anos)


Referências:

1. Gandhi, L. et al, Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer, NEJM 2018;

2. Paz-Ares, L. et al, Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer, NEJM 2018;

3. Garassino, M. et al, 973MO: KEYNOTE-189 5-year update: First-line pembrolizumab (pembro) + pemetrexed (pem) and platinum vs placebo (pbo) + pem and platinum for metastatic nonsquamous NSCLC, ESMO 22

4. Novello, S. et al, 5-year update from KEYNOTE-407: Pembrolizumab plus chemotherapy in squamous non-small cell lung cancer (NSCLC), ESMO 22

Time Editorial GONNE: Bárbara Lafayette e Ana Clara Sousa

Drº Bárbara Lafayette e Drº Ana Clara Sousa - 26/09/2022

“Importante trabalho apresentado na sessão presidencial da ESMO22 pelo Dr Charles Swanton, que relaciona a poluição à ocorrência de câncer de pulmão não pequenas células EGFR mutado em pacientes não tabagistas”

Nos últimos anos, foi observado um aumento na incidência de câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) em pessoas não tabagistas. A ocorrência de mutações driver, incluindo mutações em EGFR, é observada frequentemente nesta população, entretanto, o mecanismo pelo qual se dá o desenvolvimento do câncer neste subgrupo de pacientes não está bem estabelecido. Por outro lado, a poluição do ar já foi associada a um maior risco de desenvolvimento do CPNPC, porém o mecanismo por trás dessa relação causal também não está claro.

Poderia a ocorrência do câncer de pulmão não pequenas células com mutação EGFR estar associada a poluição do ar?

Após avaliação de dados individuais de 463.679 indivíduos do Biobanco do Reino Unido, expostos a concentrações mais altas de poluição, mensurada através da exposição a partículas de 2,5 micrômetros de diâmetro chamado de material particulado (MP2,5), demonstrou-se um aumento do risco de algumas neoplasias, incluindo uma maior chance de desenvolver câncer de pulmão (HR: 1,16). Dados populacionais da Inglaterra, Coreia do Sul e Taiwan demonstraram também uma maior ocorrência de CPNPC EGFR mutado em pessoas expostas a uma maior concentração de MP2,5.

Os autores também demonstraram, através da análise histológica de amostras teciduais pulmonares obtidas em indivíduos sem câncer de pulmão, a ocorrência de mutações driver em EGFR (éxons 18 e 21) em 15% de indivíduos saudáveis. Além disso, estudos adicionais observaram que há uma maior ocorrência de mutações driver em tecidos normais com o aumento da idade.

Em paralelo, os pesquisadores utilizaram modelos murinos nos quais induziram mutações somáticas em EGFR e KRAS, e os expuseram ao MP2,5 de forma sistemática, demonstrando o desenvolvimento de câncer de pulmão nestes modelos. O mecanismo principal envolvido no surgimento da neoplasia acontece pelo potencial promotor e pelo estímulo à progressão tumoral ocasionado pela exposição à poluição.

A inflamação do epitélio pulmonar causada por essa exposição, levou a uma maior atração de macrófagos e secreção de interleucina 1ẞ, a qual age promovendo a regeneração celular através da indução do surgimento células alveolares tipo 2, consideradas células progenitoras do adenocarcinoma EGFR mutado.

Por fim, o autor apresentou os dados do CANTOS trial, que apontaram que o uso de anti-IL1ẞ é capaz de reduzir a incidência de câncer de pulmão, sendo um possível alvo para quimioprevenção.

Nosso comentário: Estes dados, apresentados em conjunto na sessão presidencial da ESMO 22, são de grande relevância, uma vez que demonstram através de dados epidemiológicos e de modelos pré clínicos, o papel da poluição do ar (MP2,5) na promoção do câncer de pulmão, além de trazerem respostas acerca do mecanismo através do qual se dá o surgimento de câncer de pulmão em não fumantes.

Eles embasam também a existência de um modelo alternativo de carcinogênese, no qual há ocorrência de mutações oncogênicas em células de tecidos normais, que sofrem estímulo promotor de carcinógenos, a exemplo da poluição induzindo uma maior concentração de IL1ẞ, e posterior desenvolvimento tumoral.

Por um lado, o trabalho traz reflexões humanitárias importantes acerca da necessidade de preocupação mundial com a geração e exposição a poluentes e, por outro, traz o racional de buscar o uso de anti-IL1B na fase pré clínica do câncer na tentativa de barrar o seu desenvolvimento.

Time Editorial GONNE: Bárbara Lafayette e Ana Clara Sousa

Referências:

1. Swanton, C. et al., Mechanism of action and an actionable inflammatory axis for air pollution induced non-small cell lung cancer: Towards molecular cancer prevention, ESMO Congress 22, Abstract LBA1

Dra Bárbara Lafayette e Dra. Ana Clara Sousa - 28/09/2022

Uma opção de tratamento eficaz para os pacientes com CPNPC mestastático EGFR mutado pós progressão a osimertinibe é necessidade não atendida. Em 15-30% dos pacientes, o mecanismo de resistência se dá através da amplificação de MET (METamp). O INSIGHT 2 avalia o papel do tepotinibe (anti-MET) neste cenário, com resultados animadores.

Uma opção de tratamento eficaz para os pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) EGFR mutado pós progressão a osimertinibe é necessidade não atendida. Em 15-30% dos pacientes, o mecanismo de resistência se dá através da amplificação de MET (METamp). Assim, a utilização de medicações anti-MET, como o tepotinibe, podem ser eficazes.

O INSIGHT 2 é um estudo de fase 2, aberto, que incluiu pacientes com CPNPC metastático EGFR mutado, pós progressão de doença ao osimertinibe em 1ª linha, com amplificação de MET (METamp). A presença da amplificação era avaliada pelo FISH em amostra tecidual e/ou NGS na biópsia líquida. Os pacientes eram divididos em 2 braços, sendo para uso da combinação de osimertinibe e tepotinibe, com 88 pacientes, e outro para uso de tepotinibe isolado, este com 12 pacientes. 

O desfecho primário do estudo era a avaliação da taxa de resposta objetiva (TRO) nos pacientes com METamp confirmado por FISH, no braço tepotinibe + osimertinibe. Os desfechos secundários eram TRO nos pacientes com METamp avaliado por biópsia líquida, no braço tepotinibe + osimertinibe, e TRO nos pacientes com METamp (FISH ou biópsia líquida), no braço tepotinibe monoterapia.

Foi observada uma TRO de 54,5% dos pacientes com METamp avaliada por FISH, que fizeram uso da combinação tepotinibe + osimertinibe. De forma semelhante, nos pacientes que tiveram MET avaliado por biópsia líquida e em uso da combinação, a TRO foi de 50%. Já em relação aos pacientes do braço tepotinibe isolado, a TRO foi de apenas 8,3%.

Em relação à segurança, não foi observado um sinergismo entre os eventos adversos (EA), sendo o perfil de segurança da combinação semelhante ao perfil das medicações isoladas, com uma ocorrência de EA ≥3 observada em 23,9%.

Assim, a combinação de tepotinibe e osimertinibe apresentou atividade promissora para tratamento de pacientes com CPNPC EGFRm pós progressão ao osimertinibe em 1ª linha. Em contrapartida, o uso de inibidor de MET isolado, sem bloqueio do EGFR, não parece uma estratégia eficaz.
Esse estudo demonstra a importância da identificação dos mecanismos de resistência no momento da progressão da doença desses pacientes, através de biópsia líquida ou tecidual, com o objetivo de guiar os tratamentos subsequentes. 

Referências:
Tepotinib + osimertinib for EGFRm NSCLC with MET amplification (METamp) after progression on first-line (1L) osimertinib: Initial results from the INSIGHT 2 study, LBA 52: ESMO Congress 2022